Ketamin vid svårbehandlad depression

Depression utgör i ett globalt perspektiv en av de viktigaste orsakerna till ohälsa, och medför ofta stort lidande för individen, funktionsbortfall och ekonomisk förlust. Vid medelsvåra tillstånd ges farmakologisk eller psykologisk behandling, medan farmakologisk behandling och elektrokonvulsiv behandling (ECT) används vid svårare tillstånd. Cirka två tredjedelar av patienterna som lider av medelsvår till svår depression får dock inte en tillräcklig effekt vid behandling med något av de godkända antidepressiva läkemedlen, och cirka en tredjedel uppfyller fortsatt kriterierna för en depressionsdiagnos trots försök med olika antidepressiva läkemedel [1]. Dessa patienter brukar beskrivas som behandlingsresistenta, och har en högre suicidrisk än övriga depressionspatienter samt insjuknar generellt tidigare i livet [2]. Cirka 40 procent av dessa patienter svarar inte heller på ECT-behandling [3].

Ketamin introducerades redan år 1970 som ett narkosmedel, men för cirka 15 år sedan upptäcktes antidepressiva egenskaper av ketamin i låga doser (0,5 mg/kg) [4]. Den antidepressiva symtomminskningen noterades redan inom några timmar, medan sedvanliga antidepressiva läkemedel oftast kräver behandling i flera veckor eller månader innan en tydlig effekt kan ses. Då risken för självmord är upp till 20 gånger förhöjd vid depression är inte bara bristande effekt men också fördröjd effekt ett viktigt kliniskt problem [5]. Den snabba antidepressiva effekten har väckt stort intresse och lett till att ketaminbehandling har blivit ett intensivt forskningsfält. I dagsläget är ketamin inte godkänd för behandling av depression i Sverige. ECT är fram till idag enda effektiva behandlingen vid terapiresistent depression som visats ge snabba antidepressiva effekter. En praxisenkät gjord av SBU visar att ketaminbehandling förekommer i Sverige, om än i mycket liten utsträckning.

Här sammanfattar och kommenterar SBU två systematiska översikter från Cochrane Collaboration där man har vägt samman det vetenskapliga underlaget för behandling med ketamin och andra glutamatreceptormodulatorer vid depression och bipolär sjukdom. Vi sammanfattar och kommenterar endast resultaten av ketaminstudierna.

Kommenterade rapporter

Caddy C, Amit BH, McCloud TL, Rendell JM, Furukawa TA, McShane R, Hawton K, Cipriani A. Ketamine and other glutamate receptor modulators for depression in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews 2015, Issue 9. Art. No.: CD011612. DOI: 10.1002/14651858.CD011612.pub2.

McCloud TL, Caddy C, Jochim J, Rendell JM, Diamond PR, Shuttleworth C, Brett D, Amit BH, McShane R, Hamadi L, Hawton K, Cipriani A. Ketamine and other glutamate receptor modulators for depression in bipolar disorder in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews 2015, Issue 9. Art. No.: CD011611.

SBU:s sammanfattning

Den systematiska översikten av Caddy och medförfattare visade att en engångsinjektion av ketamin vid depression har begränsad vetenskapligt stöd. Översikten omfattade åtta små randomiserade studier på sammanlagt 257 patienter. Resultaten visade att en intravenös engångsinjektion med ketamin jämfört med placebo kan ge en snabb och klinisk relevant antidepressiv effekt inom 24 timmar som varar i upp till en vecka, hos patienter med svår, medelsvår och behandlingsresistent depression. Förbättringen sågs både när ketamin gavs som monoterapi eller som tilläggsbehandling till annan antidepressiv behandling.

Ketaminbehandling kan ha en bättre antidepressiv effekt jämfört med midazolam i upp till en vecka, medan den visade sig ha en likvärdig effekt jämfört med thiopental. Jämfört med ECT gav ketamin en bättre antidepressiv effekt i upp till 72 timmar.

Det vetenskapliga underlaget begränsas dock av brister i studiedesign, rapportering av data, och brister i rapportering av viktiga utfall som självmordsbenägenhet och biverkningar.

Enligt den systematiska översikten av McCloud och medförfattare var det vetenskapliga stödet för engångsinjektion av ketamin vid bipolär depression otillräckligt. Översikten baseras på två små studier med sammanlagt endast 33 patienter. Resultaten visade att en intravenös engångsinjektion av ketamin jämfört med placebo kan ge antidepressiv effekt inom 24 timmar, men någon långvarig effekt kunde inte påvisas. Fler studier behövs på denna patientgrupp.

SBU:s praxisundersökning visade att ketamin används vid behandling av depression hos vuxna i 7 av 19 landsting, oftast i mycket begränsad omfattning eller inom ramen för en klinisk studie. Inom ett landsting används ketamin i viss utsträckning som alternativ till ECT vid behandlingsresistent depression. Enligt praxisundersökningen ges ketamin oftast som upprepade infusioner, ett behandlingssätt som saknar vetenskapligt stöd.

SBU:s kommentarer

• SBU:s praxisundersökning visar att ketaminbehandling förekommer i minst sju landsting i Sverige. När ketaminbehandling används, är det oftast som upprepade infusioner och endast till ett fåtal terapiresistenta eller självmordsbenägna individer, eller om ECT är kontraindicerat. Tre landsting svarade att ketaminbehandling sker i viss bredare omfattning, varav i två landsting inom ramen för en klinisk studie. Ett landsting rapporterade att terapiresistenta individer kan få ketaminbehandling som alternativ till ECT. Vid de systematiska översikternas publikation hade ingen studie om upprepade injektioner av ketamin ännu publicerades, dock har det publicerats minst en studie på upprepade injektioner sedan dess [14].
• Ketamin som engångsinjektion kan vara effektiv som behandling vid medelsvår och svår depression. Enligt översiktens författare, och enligt SBU:s bedömning, är det vetenskapliga underlaget begränsat. Det fanns få studier, och de flesta var mycket små. Det fanns stora skillnader mellan studierna vad gäller depressionens svårighetsgrad hos de inkluderade patienterna. Översikten inkluderade patienter med svår depression, terapiresistent depression, annan samtidig psykiatrisk sjuklighet, samt även mildare former av depression. Eftersom ketamin har märkbara biverkningar var det även troligen svårt att blinda patienterna i de studier där ketamin jämfördes med placebo.
• En av fyra individer med svår depression svarar inte på sedvanlig behandling. I dagsläget finns ingen effektiv behandling för cirka en fjärdedel av alla patienter med svår depression [1]. Eftersom dessa behandlingsresistenta individer är särskilt utsatta, kan även mindre förbättringar än de som rapporterades i studierna vara kliniskt viktiga [8]. Endast en studie rapporterade effekter vid självmordsbenägenhet.
• Det finns endast evidens om antidepressiva effekter av ketamin vid korttidsbehandling. Endast en av de ingående studiernas jämförelser mot placebo hade en uppföljningstid på över en vecka. Om ketaminbehandling avses användas som en akut intervention kan långtidsuppföljningar vara av mindre vikt. Det är dock viktigt med studier på upprepade infusioner och med längre uppföljningstider för att bedöma om ketaminbehandling även är effektivt vid längre behandlingstider.
• Det vetenskapliga stödet för behandling av depression med ketamin vid bipolär sjukdom är otillräckligt. Det finns för få studier av patienter med bipolär depression för att kunna dra några slutsatser för denna patientgrupp. Med tanke på att förhöjt stämningsläge är en välkänd effekt av ketamin är det viktigt att man i fler studier särskilt undersöker risken för att framkalla mani hos denna patientgrupp.
• Både SBU och översikternas författare konstaterar att mer forskning behövs på upprepade infusioner. För närvarande är över 100 kliniska pågående studier på ketamin registrerade i ClinicalTrials.gov, varav flertalet på upprepade infusioner och på långtidseffekter, samt även på andra patientgrupper

Bilagor

Inkluderande studier

Praxisundersökning