Nyttan av att berika mjöl med folsyra i syfte att minska risken för neuralrörsdefekter

SBU:s slutsatser

Projektets huvuduppgift var att systematiskt granska det vetenskapliga underlaget avseende nytta och risk av att berika mjöl med folsyra. Med nytta avsågs om förekomsten av neuralrörsdefekter (NTD) blir lägre med berikning än utan berikning. Med risk avsågs om ett högre intag av folsyra ökar sannolikheten för tvillinggraviditet. Andra möjliga effekter av berikning med folsyra har inte ingått i den systematiska granskningen.

SBU:s huvudsakliga slutsats är att obligatorisk berikning av mjöl inte entydigt kan rekommenderas på det vetenskapliga underlaget i denna rapport.

• En samlad bedömning talar för att berikning minskar förekomsten av NTD (Evidensstyrka 2).

På grund av osäkerhet om hur stor underrapporteringen är av graviditeter som avbrutits på grund av prenatalt diagnostiserad NTD, såväl i Sverige som i de länder från vilka resultat från berikning rapporterats, bedöms det inte vara rimligt att göra utfästelser om hur mycket NTD kan minska i Sverige.

• Beträffande samband mellan folsyra och sannolikhet för tvillinggraviditet pekar resultaten i olika riktningar (Motsägande vetenskapligt underlag).

Resultaten beträffande sambandet mellan intag av folsyra och sannolikhet för tvillingar pekar i olika riktningar. De resultat som redovisats om effekter av berikning av mjöl talar inte för att detta skulle öka sannolikheten för att fler tvillingpar skulle födas. De resultat som bygger på bearbetningar av data från randomiserade kontrollerade prövningar antyder däremot att så skulle kunna vara fallet. Det är då fråga om större doser av folsyra än vad som hittills varit aktuellt vid berikning. Resultat från en (stor) prospektiv kohortundersökning, med samma dos som i två av de kontrollerade prövningarna och med god kontroll över potentiella felkällor stöder inte hypotesen att kosttillskott med folsyra skulle öka risken för tvillingar. Resultaten från fem observationella undersökningar, varav fyra byggde på självrapporterat intag av tabletter med folsyra och en avsåg kostintag av folat, är motsägande.

Folater spelar en viktig roll vid cellreproduktion och kan på teoretiska grunder tänkas stimulera tillväxt av existerande tumörer samt möjligen påskynda omvandling av förstadier till cancer till aktiv cancer. Några djurexperimentella studier stöder denna hypotes och det finns enstaka studier som antyder ett samband mellan höga folatnivåer och tjocktarmscancer. Svar på dessa frågor har inte varit föremål för systematisk litteratursökning i denna rapport.

En obligatorisk berikning av mjöl med folsyra (140-160 mikrogram per 100 gram) i Sverige leder sannolikt till att andelen graviditeter med NTD sjunker. Det är dock inte möjligt att med säkerhet avgöra hur stor minskningen kan komma att bli. Detta beror främst på oklarhet om hur många graviditeter som idag avbryts på indikationen NTD i Sverige och annorstädes. Om man gör ett räkneexempel och antar att minskningen kan bli 25 procent, så medför det att antalet foster med NTD minskar från 100 till 75 per år. Antalet sena avbrytanden minskar då från 80 till 56 och antalet födda barn från 20–25 till cirka 15–20. 

SBU:s sammanfattning

Neuralrörsdefekter

Det tidiga anlaget till centrala nervsystemet, neuralröret, anläggs hos fostret under de första veckorna efter befruktningen. Under denna period är kvinnan vanligen inte medveten om att hon är gravid. B-vitaminet folat spelar en viktig roll för den normala ut-vecklingen av neuralröret. Låga nivåer av folat i serum och röda blodkroppar ökar risken för neuralrörsdefekter (NTD).

Den vanligaste formen av neuralrörsdefekt (NTD) är rygg­märgsbråck. Ryggmärgsbråck ger oftast betydande funktions­hinder i form av bortfall av kontroll av blåsan och tarmen och förlamningar i benen.

Kostundersökningar talar för att endast en liten andel av de svenska kvinnorna i fertil ålder har ett dagligt intag som motsvarar de rekommendationer som gäller för gravida kvinnor.

I många länder, däribland Sverige, rekommenderas kvinnor i fertil ålder att i förebyggande syfte öka folatintaget (genom kost­modifiering eller vitamintillskott). I några länder, däribland USA och Kanada, kompletterade man i slutet av 1990-talet rekommen­dationerna med obligatorisk berikning av mjöl eller flingor med 140–160 mikrogram folsyra per 100 gram. I USA och Kanada rekommenderas, även fortsättningsvis, tillskott av folsyra i tablett­form, vanligen 400 mikrogram per dag, före och i anslutning till graviditet.

En viss, till stor del okänd, andel av alla foster med NTD abor­teras spontant tidigt i graviditeten. Senare i graviditeten upptäcks idag majoriteten av alla foster med NTD i samband med den ultraljudsundersökning som erbjuds gravida kvinnor i 16–17:e graviditetsveckan. Antalet graviditeter med NTD bedöms ha varit relativt konstant sedan 1970-talet och har uppgått till cirka 10 per 10 000 graviditeter per år. Före införandet av ultraljudsdiagnostik skedde få avbrytanden på denna indikation. För närvarande föds årligen 20–25 barn med NTD vilket motsvarar cirka 2 barn per 10 000 födda. Övriga graviditeter avbryts.

Förekomsten av NTD

Förekomsten av NTD hos foster varierar mellan länder och regioner beroende på såväl genetiska som miljömässiga skillnader. Förekomsten i Sverige har beräknats till 10–15 fall med NTD per 10 000 graviditeter. Den har i Sverige sannolikt varit oförändrad sedan 1970-talet.

Förekomsten av NTD hos nyfödda barn har fortlöpande mins­kat i Sverige sedan 1970-talet. I Sverige föds årligen cirka 100 000 barn. Av dessa har för närvarande 20–25 barn NTD, det vill säga förekom­sten hos nyfödda barn är cirka en fjärdedel av förekomsten hos foster.

Bakom denna utveckling ligger i huvudsak ökade möjligheter att genom ultraljudsundersökning under graviditeten upptäcka fosterskadan och efter beslut av föräldrarna avbryta graviditeten. Cirka 80 avbrytanden sker varje år efter sextonde graviditetsveck­an på grund av NTD hos fostret.

En kartläggning av barn som fötts med NTD i Europa visar att förekomsten i Storbritannien och Irland var 13,6 per 10 000 födda år 2000. I andra delar av Europa var den lägre och låg mellan 7 och 9 per 10 000 födda. Från samma källa rapporterades 3–4 fall av NTD i Finland och mindre än 2 fall per 10 000 födda i Norge. Uppgifterna tyder på att Sverige, i likhet med våra nordiska grannländer, har en jämförelsevis låg förekomst av barn som föds med NTD.

NTD och folater–folsyra

Det är genom grundforskning visat att B-vitaminet folat, som finns i grönsaker och vissa andra livsmedel, med all sannolikhet spelar en central roll vid bildningen av neuralröret hos fostret under de första veckorna av graviditeten.

Det är belagt att högt intag av folat före och i anslutning till befruktning liksom detta vitamins syntetiska variant, folsyra, skyddar mot uppkomsten av NTD både hos kvinnor som ­tidigare fött ett barn med NTD och hos kvinnor i allmänhet. Låga folat­nivåer mätt i serum (speglar det aktuella intaget) samt i röda blodkroppar (speglar intaget i ett längre tidsperspektiv) har i studier visat sig vara en riskfaktor för NTD.

Intag av folater och folatstatus i Sverige

Kostundersökningar i Sverige tyder på att cirka en tredjedel av alla kvinnor har ett folatintag som är mindre än det genomsnitt­liga behovet som beräknats till 200 mikrogram per dag. Bara en marginell andel av kvinnor i fertil ålder har en kost som innebär ett dagligt intag av 400 mikrogram per dag, det vill säga det intag som rekommenderas i samband med graviditet som skydd mot upp­komsten av NTD hos fostret. Kunskaperna om folatstatus i blod hos den svenska befolkningen är mycket ofullständiga.

Information om behovet att öka folatintaget i anslutning till graviditet

Eftersom förekomsten av graviditeter med NTD varit oförändrad sedan 1970-talet bedöms de insatser som gjorts för att informera kvinnor i fertil ålder att före graviditet öka sitt intag av naturliga folater och av folsyra ha varit otillräckliga. Orsakerna till detta är sannolikt flera. Det kan antas att kunskapen om vikten av att inta en tillräcklig mängd folat varierar bland kvinnor i fertila åldrar och att långt ifrån alla graviditeter är planerade.

NTD och berikning av mjöl

I slutet på 1990-talet beslutade bl a USA, Kanada och Chile om obligatorisk berikning av mjöl eller flingor med 140–160 mikro­gram folsyra per 100 gram. Publicerade uppföljningsstudier visar att förekomsten av graviditeter med NTD sjunkit efter berikningen.

Resultat från ett flertal undersökningar av sambandet mel­lan berikning av mjöl med folsyra och neuralrörsdefekt bedöms, tagna var för sig, ha begränsat bevisvärde för att obligatorisk berikning minskar risken för NTD. Resultaten pekar dock utan undantag i riktning mot att risken för NTD efter berikning
(frivillig och/eller obligatorisk) och rekommendation av kosttillägg är lägre än den var före dessa åtgärder. Sambandet mellan sjunkande förekomst av NTD och ökat intag av folsyra stärks av observationen att andelen kvinnor i barnafödande åldrar med låg koncentration av folat i röda blodkroppar minskat påtagligt under de jämförda tidsperioderna. Därför har den samlade evidensstyr­kan bedömts vara måttligt stark.

Vissa grupper av kvinnor får trots berikningen inte ett intag som skyddar mot NTD varför man i USA och Kanada, som infört berikning, fortfarande rekommenderar tillskott av folsyra 400 mikrogram per dag före och i anslutning till graviditet.

Biverkningar av högt folatintag

Obligatorisk berikning av livsmedel innebär att intaget av folsyra blir beroende av kostvanorna. Personer som äter mycket bröd (och pasta) kommer att få ett högt intag och det är sannolikt att vissa undergrupper exempelvis barn och ungdomar med stor bröd­konsumtion kommer att få ett intag som överskrider de svenska näringsrekommendationernas övre gränser för dessa åldersgrupper. De i litteraturen mest diskuterade biverkningarna är:

Maskering av symtom vid brist på vitamin B12

Höga doser av folsyra kan häva den typ av blodbrist som är ett tidigt tecken på brist på vitamin B12. En risk med berikning skulle vara att fall med B12-brist upptäcks senare med ökad risk för neurologiska skador. Uppföljande studier efter berikning har inte kunnat bekräfta dessa farhågor. Tillgängliga data tyder på att den dos som tillförs via kosten efter berikning inte räcker för att korrigera blodbristen.

Ökad frekvens av tvillingfödslar

Resultaten beträffande sambandet mellan intag av folsyra och risk för tvillingar pekar i olika riktningar. De resultat som redovisats om effekter av berikning av mjöl talar inte för att detta skulle öka sannolikheten för att fler tvillingpar skulle födas. De resultat som bygger på bearbetningar av data från randomiserade kontrol­lerade prövningar antyder däremot att så skulle kunna vara fallet. Det är då fråga om större doser av folsyra än vad som hittills varit aktuellt vid berikning. Resultat från en (stor) prospektiv kohortundersökning, med samma dos som i två av de kontrolle­rade prövningarna och med god kontroll över potentiella felkäl­lor stöder inte hypotesen att kosttillskott med folsyra skulle öka risken för tvillingar. Resultaten från fem observationella under­sökningar, varav fyra byggde på självrapporterat intag av tabletter med folsyra och en avsåg kostintag av folat, är motsägande.

Ökad förekomst av cancer

Sambanden mellan vitamin B12, folater och cancer är idag före­mål för intensiv forskning. Det är biologiskt plausibelt att folsyra skulle kunna stimulera tillväxt av existerande tumörer och even­tuellt även övergång från förstadier till cancer till aktiv malignitet. Det finns djurexperimentella studier som ger ett visst stöd för denna hypotes och det finns enstaka studier som pekar mot ett samband mellan höga folatnivåer och cancer i tjocktarmen. En marginell ökning av vanliga cancersjukdomar (tjocktarmscancer, prostatacancer, bröstcancer), eventuellt efter lång latenstid, skulle effektivt eliminera värdet av en minskad frekvens av NTD.

Beräknad effekt av berikning på förekomsten av NTD i Sverige

Effekten av berikning på förekomsten av NTD kan inte beräknas exakt men i ljuset av erfarenheterna från framför allt USA och Kanada är det rimligt förvänta sig att andelen graviditeter med NTD minskar. Det är dock inte möjligt att med säkerhet avgöra hur stor minskningen kan komma att bli. Detta beror främst på oklarhet om hur många graviditeter som idag avbryts på indika­tionen NTD i Sverige och annorstädes. Om man gör ett räkne­exempel och antar att minskningen kan bli 25 procent, så medför det att antalet foster med NTD minskar från 100 till 75 per år. Antalet sena avbrytanden minskar då från 80 till 56 och antalet födda barn från 20–25 till cirka 15–20.

Etiska aspekter

Såsom framgått av slutsatserna ovan innebär berikning av livs­medel med folsyra att samhället ställs inför ett grundläggande etiskt dilemma. Möjligheten att årligen förebygga NTD hos ett begränsat antal foster ska vägas mot en svårbedömd och inte kvantifierbar risk att öka förekomsten av vissa relativt vanliga tumörformer. Det är för närvarande inte möjligt att från strikt vetenskapliga utgångspunkter avgöra om det är berättigat att via obligatorisk berikning av mjöl exponera hela den svenska befolk­ningen för ökat intag av folsyra.

Forsknings- och utvecklingsbehov

SBU:s rapport har haft som uppdrag att i första hand granska det vetenskapliga underlaget för nytta (minskad förekomst av NTD) och risk (ökad förekomst av tvillinggraviditet) för kvinnor i bar­nafödande åldrar av att berika mjöl med folsyra. För att korrekt kunna bedöma de långsiktiga effekterna av obligatorisk folsyra­berikning är det ytterst angeläget att göra en fullständig veten­skaplig analys av alla övriga vetenskapligt dokumenterade för- och nackdelar med en berikning. Exempelvis har lågt folatintag och/eller folatbrist rapporterats öka risken för missfall, hjärt–kärlsjuk­domar och vissa cancerformer. Högt folatintag har å andra sidan i enskilda studier visat samband med koloncancer. Folsyras eventu­ella betydelse för uppkomst av andra missbildningar än NTD bör också bli föremål för systematisk granskning.

Analysen har visat att det finns ofullständiga kunskaper om folatintag och folatnivåer (i serum och röda blodkroppar) i den svenska befolkningen i allmänhet och hos gravida kvinnor i syn­nerhet. Det saknas nationellt representativa studier av folatintag och folatnivåer hos kvinnor i fertil ålder och kunskaper om i vil­ken utsträckning nuvarande rekommendationer till kvinnor om folatrik kost och tillskott före och i anslutning till graviditet följs. Dessa kunskapsluckor bör fyllas.

Oberoende av beslut om berikning är det motiverat att utveckla administrativa rutiner som säkerställer registrering av alla NTD-graviditeter inklusive avbrytanden på denna indikation. Den nuvarande frivilliga rapporteringen är otillräcklig.

Om ansvariga fattar beslut om berikning bör ett särskilt forsk­ningsprogram knytas till beslutet.

Obligatorisk berikning av ett baslivsmedel innebär att hela befolkningen exponeras för folsyra och att folatnivåerna i blod blir allmänt högre. Personer som äter mycket bröd (och pasta) kommer att få ett högt intag och det är sannolikt att vissa under­grupper exempelvis barn och ung­domar som äter mycket bröd kommer att få ett intag som överskrider det rekommenderade.

I vilken mån denna exponering utgör en risk och hur stor denna risk kan vara går inte för närvarande att bedöma vetenskapligt.

Det finns ett etiskt dilemma som kan formuleras på följande sätt: Är det etiskt rätt att försöka förebygga NTD hos ett begrän­sat antal foster och barn om åtgärden innebär exponering av en hel befolkning för en diffus och svårkvantifierbar ökad risk för allvarlig sjukdom?

SBU:s slutsats är att denna fråga, från strikt vetenskapliga utgångspunkter, inte kan besvaras med den föreliggande rappor­ten som grund.
För ansvariga myndigheter föreligger därför två huvudsakliga besluts­alternativ.
Utan rangordning kan dessa presenteras på följande sätt:

1. Ansvariga myndigheter väljer att med hjälp av obligatorisk berikning satsa på en minskad förekomst av NTD. Det innebär att man ­sätter den grupp som drabbas av NTD i centrum och bortser från den svårvärderade risken att påverka insjuknande­frekvensen av tumörsjukdomar och eventuellt ökad sannolikhet för tvillinggraviditeter. Obligatorisk berikning innebär inte att man kan avstå från rekommendation av vitamintillskott före och i anslutning till graviditet.
2. Ansvariga beslutsfattare väljer att inta en avvaktande hållning i berikningsfrågan, men en aktiv hållning i fråga om uppfölj­ning av positiva och negativa effekter av obligatorisk berikning. Andra möjliga positiva effekter av berikning, exempelvis inom hjärt–kärlområdet analyseras systematiskt.

Litteraturen ifråga om sambandet mellan folater, folatnivåer och cancer blir före­mål för systematisk och kritisk granskning. Försiktighetsprin­cipen tillämpas tills ökad klarhet om sambandet mellan folater, folatnivåer och malignitet har klarnat. Denna strategi innebär att man sannolikt accepterar att frekvensen av NTD-gravidite­ter är oförändrad.

Att avstå från obligatorisk berikning innebär inte att samhället bör avstå från insatser i syfte att minska frekvensen av NTD. Valet av detta beslutsalternativ förutsätter aktiva och uthålliga informationsinsatser med särskilt stark tonvikt på vikten av att kvinnor före och i anslutning till graviditet intar tillskott av folsyra. Valet av detta alternativ bygger på tilltron att samhället, trots de hittills redovisade erfarenheterna från sådana kampanjer, genom utvecklade och uthålliga informationsinsatser kan öka folatnivåerna hos kvinnor i fertil ålder.

Rekommendation och information om supplementering med folsyra i anslutning till graviditet kan kombineras med frivillig berikning av mjöl. Sådan berikning kan eventuellt stimuleras genom särskilda åtgärder vilket innebär att både berikat och oberikat mjöl kan komma att finns på marknaden. Kvinnor i fertil ålder, den primära målgruppen, uppmanas använda berikat mjöl och berikade produkter.

SBU:s huvudsakliga slutsats är att obligatorisk berikning av mjöl inte entydigt kan rekommenderas på det vetenskapliga underlaget i denna rapport.