Dopaminerga medel vid restless legs syndrome

Sammanfattning och slutsatser

SBU:s bedömning av kunskapsläget

Restless legs syndrome (RLS) är en neurologisk sjukdom som ger obehagliga och ibland smärtsamma krypningar i benen och/eller armarna. Beroende på uppkomstmekanism kan man dela in RLS i primär och sekundär sjukdomsform. Dopaminerga medel, som omfattar dopaminagonister¹ och levodopa, används för att lindra symtomen vid RLS.

• Hos personer med måttlig till svår primär RLS leder behandling med dopaminagonister på kort sikt till lindrigare symtom och bättre livskvalitet. Biverkningar förekommer dock och leder i vissa fall till att behandlingen avbryts. Nyttan och riskerna med behandlingen på längre sikt är inte klarlagda.
• Det finns ett visst stöd för att behandling med levodopa kan minska så kallade periodiska ben- och armrörelser under sömnen och förbättra patienternas sömn- och livskvalitet, men det finns inte tillräckligt vetenskapligt underlag för att dra slutsatser om risken för biverkningar av levodopa.
• Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt för slutsatser om läkemedlens kostnadseffektivitet.

Behandlingsmetod och målgrupp

De vanligaste symtomen vid RLS är krypningar i underbenen. Krypningarna uppkommer oftast under vila, kvälls- och nattetid, och medför att den drabbade känner ett kraftigt behov att röra på den påverkade kroppsdelen för att mildra symtomen.

Vid primär sjukdom tycks det finnas ett tydligt ärftligt samband och ett antal gener med sannolik koppling till RLS har identifierats. Den sekundära sjukdomsformen orsakas troligen av annan bakomliggande sjukdom, eller brist på vissa viktiga mineraler eller vitaminer.

Förekomsten av RLS, inkluderande alla former av sjukdomen, har beräknats till 5–10 procent i den vuxna befolkningen i Europa och Nordamerika. Uppskattningsvis omkring en fjärdedel av personer med RLS har så mycket besvär att de kan behöva medicinsk behandling, vilket motsvarar cirka 200 000 individer i Sverige. Dubbelt så många kvinnor som män drabbas, och sjukdomen är vanligare hos äldre än hos yngre.

Orsakerna till RLS är till stor del okända. Forskning tyder på att tillståndet delvis kan bero på en felfunktion i vissa dopaminfrisättande delar av centrala nervsystemet, vilket skulle kunna medföra en störning av kroppens rörelsefunktioner och därmed orsaka symtomen. Den dopaminerga aktiviteten kan förstärkas med dopaminreceptoraktiverande läkemedel (dopaminagonister) eller levodopa.

Dopaminagonister kan, beroende på sin kemiska struktur, delas in i två olika farmakologiska grupper, ergotaminbaserade respektive icke-ergotamin­baserade. Tre dopaminagonister av icke-ergotamintyp – pramipexol, ropinirol och rotigotin – är för närvarande godkända i Sverige för behandling av RLS. Behandling med dopaminagonister syftar till att mildra sjukdomssymtomen och är främst aktuell för patienter med måttlig till svår primär RLS. Levodopa används även vid lindrigare besvär och vid sekundär RLS. Levodopa är dock inte registrerat för behandling av RLS i Sverige.

Frågor

• Lindrar behandling med dopaminerga medel patientskattade symtom vid RLS?
• Medför behandling med dopaminerga medel förbättrad sömn, mindre dagtrötthet och/eller bättre livskvalitet vid RLS?
• Vilka biverkningar är förknippade med behandlingen?
• Vad kostar behandling med dopaminerga medel? Är den kostnadseffektiv?

Patientnytta

Dopaminagonister

Dopaminagonister lindrar symtomen² hos patienter med måttlig till svår primär RLS (Evidensstyrka 1)*. Effekten är måttlig i jämförelse med placebo och patienterna har i de flesta studier inte följts upp under längre tid än tre månader. Behandling med dopaminagonist medför även ökad sömntid och förbättrad sömnkvalitet samt leder till bättre livskvalitet (Evidensstyrka 2)*. Dopaminagonister ger dock biverkningar, vilket har lett till att en del patienter avbrutit studierna i förtid. Kunskapen om biverkningar på längre sikt vid RLS är begränsad.

SBU:s utvärdering bygger på tio randomiserade kontrollerade studier av behandling med dopaminagonister vid måttlig till svår primär RLS. Av dessa avsåg tre studier pramipexol, fyra ropinirol, två rotigotin och en kabergolin. De tre förstnämnda läkemedlen hör till gruppen icke-ergotaminbaserade dopaminagonister, medan det sistnämnda är ergotaminbaserat. Totalt omfattade studierna nära 4 000 patienter.

En metaanalys visar att den genomsnittliga symtomlindringen var drygt 50 procent efter behandling med icke-ergotaminbaserad dopaminagonist och 35 procent efter placebobehandling. Studierna visar vidare att behandling med dessa läkemedel medför förbättrad sömn, mindre dagtrötthet och bättre livskvalitet.

Den totala biverkningsfrekvensen i studierna var i genomsnitt 75 procent i behandlingsgruppen och 63 procent i placebogruppen. Biverkningarna var oftast milda till måttliga, men även svårare biverkningar förekom. Det var vanligare att de patienter som fick aktiv behandling avbröt studierna i förtid på grund av biverkningar (i medeltal 12 procent i behandlingsgruppen och 7 procent i placebogruppen).

Observationstiderna i studierna är relativt korta och få studier har mer än tre månaders uppföljning. Det innebär att kunskapen är begränsad om läkemedlens effekter på längre sikt vid RLS och om risken för sena biverkningar. Särskild försiktighet bör iakttas vid användning av ergotaminbaserade agonister på grund av risken för kardiella biverkningar.

Studieresultaten tyder på att de tre dopaminagonisterna pramipexol, ropinirol och rotigotin har likvärdiga effekter avseende såväl symtomlindring som biverkningar. Det saknas dock studier som jämfört dessa läkemedel med varandra.

Levodopa

Behandling med levodopa medför, i jämförelse med placebo, minskade så kallade periodiska ben- och armrörelser under sömnen hos patienter med primär eller sekundär RLS (Evidensstyrka 3)*. Behandling med levodopa har också positiva effekter på patienternas sömn- och livskvalitet (Evidensstyrka 3)*. Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt* för slutsatser om biverkningar av levodopa.

Fyra randomiserade placebokontrollerade studier av behandling med levodopa har inkluderats i utvärderingen. Dessa studier är alla av äldre datum (publicerade 1988–1999) och har i första hand utvärderat surrogatmåttet periodiska ben- och/eller armrörelser (PLM, ”periodic limb movements”) under sömnen. Förutom patienter med primär RLS har även patienter med sekundär sjukdomsform ingått i studierna.

Resultaten talar för att antalet PLM per timme minskar vid behandling med levodopa jämfört med placebo. Dock har utgångsvärden vid studiestart enbart redovisats i något enstaka fall, vilket gör att relevansen av effekten är svår att bedöma. Vidare tyder resultaten på att behandling med levodopa har positiva effekter på patienternas sömn- och livskvalitet. Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt för att bedöma effekten av levodopabehandling på patientskattade sensoriska symtom (krypningar).

Det är angeläget att ytterligare studier genomförs för att klargöra levodopas effektivitet och biverkningar vid RLS.

Etiska aspekter

Kunskapen om eventuella sena biverkningar av dopaminerga medel vid behandling av RLS är begränsad. För patienter med svårare RLS finns idag få behandlingsalternativ och dopaminerga medel utgör ofta ett förstahandsval. Det finns emellertid risk för indikationsglidning, det vill säga att förskrivning av dopaminagonister sker till patienter med mildare symtom, där sjukdomen inte är förenad med långtidskomplikationer eller tilltagande sjuklighet. Från etisk synpunkt är det viktigt att i första hand de patienter som har störst nytta av läkemedelsbehandling får tillgång till sådan.

Ekonomiska aspekter

Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt* för slutsatser om läkemedlens kostnadseffektivitet.

Kostnaden för regelbunden behandling med dopaminagonist kan uppskattas till 3 000–4 000 kronor per patient och år. Räknat per patient som får effekt av behandlingen blir kostnaden dock avsevärt högre och beräknas till 25 000–40 000 kronor beroende på hur respons definieras. Kostnaden för behandling med levodopa kan uppskattas till 500–1 500 kronor per patient och år beroende på dos och regelbundenhet i behandlingen. I denna uppskattning tas dock ingen hänsyn till vilka som får effekt av behandlingen.

Fotnoter

¹ Slutsatserna om dopaminagonister gäller läkemedlen pramipexol, ropinirol och rotigotin.

² Bedömt med skattningsskalan IRLS (se Bilaga 1).

*Detta är en gradering av styrkan i det vetenskapliga underlag som en slutsats grundas på;
Evidensstyrka 1 – starkt vetenskapligt underlag. Slutsatsen stöds av minst två oberoende studier med hög kvalitet eller en god systematisk översikt.
Evidensstyrka 2 – måttligt starkt vetenskapligt underlag. Slutsatsen stöds av en studie med hög kvalitet och minst två studier med medelhög kvalitet.
Evidensstyrka 3 – begränsat vetenskapligt underlag. Slutsatsen stöds av minst två studier med medelhög kvalitet.
Otillräckligt vetenskapligt underlag – Inga slutsatser kan dras eftersom identifierade studier är för få eller av otillräcklig kvalitet.
Motsägande vetenskapligt underlag – Inga slutsatser kan dras när det finns studier som har samma kvalitet men vilkas resultat är motstridiga.

Detta är SBU:s sammanfattning och bedömning av kunskapsläget. Den bygger på en rapport som är framtagen av SBU i samarbete med Björn Holmberg, med dr, överläkare, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Göteborg, och Håkan Widner, professor, överläkare, Universitetssjukhuset, Lund. Rapporten har granskats av Björn Arvidson, docent, Läkemedelsverket, Uppsala, och Peter Mattsson, docent, överläkare, Akademiska sjukhuset, Uppsala. Projektledare: Johan Wallin, SBU.

Sedan denna rapport publicerades har uppskattningen av målgruppens storlek korrigerats.