Blodprov för tidig diagnostik av Alzheimers sjukdom

Sammanfattning och slutsatser

Alzheimers sjukdom är den i särklass vanligaste orsaken till demens [1]. De vävnadsförändringar som uppstår i hjärnan vid Alzheimers sjukdom är väl beskrivna i den vetenskapliga litteraturen. Förekomsten av vissa ämnen, biomarkörer, i ryggvätskan (cerebrospinalvätskan) avspeglar dessa förändringar. Med ett prov på ryggvätskan genom lumbalpunktion (ryggvätskeprov) kan man idag diagnostisera Alzheimers sjukdom. Ett blodprov skulle dock kunna vara ett enklare sätt att ställa diagnosen.

Fyra potentiella biomarkörer som kan mätas i plasma och serum har studerats för Alzheimers sjukdom: plasma- eller serumnivåer av amyloid β (Aβ), auto-antikroppar mot Aβ, trombocyt-APP (tbc-APP) och α1-antichymotrypsin (ACT).

Slutsatser

• Det finns idag ingen biomarkör i blod som kan användas för att ställa diagnosen Alzheimers sjukdom.
• Av de fyra biomarkörer som studerats, har skillnader mellan sjuka och friska personer bara påvisats för tbc-APP. För de övriga biomarkörerna är skillnaden mellan sjuka och friska obetydlig.
• Större och oberoende studier behövs för att klargöra om tbc-APP i blodprov skulle kunna fungera som diagnostiskt hjälpmedel.
• Studier med förfinade, högkänsliga mätmetoder behövs för att identifiera fler biomarkörer som skulle kunna fungera som diagnostiska hjälpmedel.

Metod och målgrupp

Alzheimers sjukdom drabbar framför allt äldre personer, men det förekommer sjukdomsdebut före 65 års ålder [1]. Den vanligaste formen är sporadisk men det finns även ärftliga former som utgör mindre än en promille av alla fall. Ärftligheten är autosomalt dominant. Idag söker patienter vård redan vid lätta minnesnedsättningar. I denna tidiga fas av sjukdomen skulle diagnostiska biomarkörer, som påvisar den underliggande sjukdoms­processen, vara värdefulla. Sådana biomarkörer finns i cerebrospinal­vätskan (total tau, fosfo-tau och den 42 aminosyror långa isoformen av amyloid β (Aβ42)). De kan påvisa Alzheimers sjukdom med en sensitivitet och specificitet på 80–95 procent, fem till tio år innan patienten uppfyller kriterierna för demens [2]. Det skulle dock vara önskvärt med diagnostiskt användbara markörer i blod för att slippa lumbalpunktion som är svårare och mer tidskrävande än ett blodprov.

I denna rapport har vi gått igenom litteraturen om diagnostiska biomarkörer för Alzheimers sjukdom i blod. Vi har inkluderat både fall–kontrollstudier och longitudinella studier av patienter med lätta kognitiva störningar som senare utvecklar Alzheimers sjukdom (prodromal Alzheimer) [3].

Fråga

• Vilken diagnostisk träffsäkerhet har plasma- eller serumnivåer av Aβ, auto-antikroppar mot Aβ, trombocyt-APP-kvot (tbc-APPkv) samt ACT för att skilja personer med Alzheimers sjukdom från kognitivt friska kontrollpersoner?

Patientnytta

• Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt (två studier från samma forskargrupp och med brister i studiekvalitet och i överförbarhet) för att bedöma om tbc-APPkv i blodprov kan användas för att beräkna den diagnostiska träffsäkerheten för att identifiera Alzheimers sjukdom ().

Totalt visade sig 45 studier vara relevanta; 21 om plasma- eller serumnivåer av Aβ, 8 om auto-antikroppar mot Aβ, 6 om tbc-APPkv och 10 om ACT. Studiepopulationen var främst patienter med Alzheimers sjukdom som jämfördes med kognitivt friska kontroller. Vissa studier undersökte även sambandet mellan markörerna och framtida Alzheimers sjukdom i longitudinella kohorter av kognitivt friska äldre eller patienter med milda kognitiva symtom som inte uppfyllde kriterierna för Alzheimers sjukdom vid provtagning. I samtliga studier användes de kliniska NINCDS-ADRDA-kriterierna från 1984 som referensstandard [4]. I vissa studier användes dessutom DSM- eller ICD-kriterier.

De flesta studier uppmätte inga eller endast kliniskt betydelselösa skillnader mellan Alzheimerpatienter och kontroller för de undersökta biomarkörerna. Studierna om Aβ, auto-antikroppar mot Aβ och ACT exkluderades i detta skede (39 stycken) eftersom de inte visade på några diagnostiskt relevanta skillnader.

För tbc-APPkv finns sex studier som uppvisar diagnostiskt potentiellt användbara skillnader mellan kliniskt relevanta jämförelsegrupper. Fyra av de sex studierna exkluderades eftersom diagnostisk träffsäkerhet inte var redovisad. De två återstående studierna bedömdes vara av medelhög kvalitet men de kom från en och samma forskargrupp. Därför behövs större och oberoende studier.

Etiska aspekter

Om det i framtiden skulle komma ett kliniskt användbart blodtest för att diagnostisera sjukdomen, utan att det finns någon effektiv behandling, skulle etiska överväganden bli nödvändiga. Möjligheten att tidigt kunna diagnostisera, men inte behandla, Alzheimers sjukdom skulle kunna medföra lidande för patienter och närstående. I värsta fall skulle det kunna leda till en stigmatisering av de personer i mycket tidigt stadium av sjukdomen, som kanske inte alls kommer att utveckla en svår sjukdom.

Ett kliniskt användbart blodtest skulle kunna ha flera positiva effekter. En tidig diagnos skulle till exempel kunna ge en förklaring till ett förändrat och kanske märkligt beteende. En tidig diagnos skulle också kunna öka möjligheterna att vidta åtgärder för att förbereda sig inför den senare fasen av sjukdomen.

Ekonomiska aspekter

Då inga säkerställda diagnostiskt användbara metoder har identifierats har ingen analys av kostnader eller kostnadseffektivitet gjorts.

Gradering av styrkan i det vetenskapliga underlag som en slutsats grundas på görs i fyra nivåer:
Starkt vetenskapligt underlag (). Bygger på studier med hög eller medelhög kvalitet utan försvagande faktorer vid en samlad bedömning.
Måttligt starkt vetenskapligt underlag (). Bygger på studier med hög eller medelhög kvalitet med förekomst av enstaka försvagande faktorer vid en samlad bedömning.
Begränsat vetenskapligt underlag (). Bygger på studier med hög eller medelhög kvalitet med försvagande faktorer vid en samlad bedömning.
Otillräckligt vetenskapligt underlag (). När vetenskapligt underlag saknas, tillgängliga studier har låg kvalitet eller där studier av likartad kvalitet visar motsägande resultat, anges det vetenskapliga underlaget som otillräckligt.