Aromatashämmande läkemedel vid behandling av postmenopausala kvinnor med tidig ER-positiv bröstcancer

Sammanfattning och slutsatser

I Sverige opereras varje år mer än 8 000 kvinnor på grund av bröstcancer, varav cirka 5 800 är kvinnor som har passerat klimakteriet (postmenopausala). I den postmenopausala patient­gruppen har cirka 85 procent en ER-positiv (östrogen­receptor­positiv) tumör som är radikalt opererad utan kliniska tecken till fjärrspridning. Efter kirurgi ges tilläggs­behandling med hormonella läke­medel till minst 90 procent av dessa kvinnor (cirka 4 400) med syfte att minska risken för återfall och för tidig död. Eftersom tumör­cellerna i de flesta fall är beroende av östrogen för att kunna dela sig kan anti­östrogena läke­medel minska risken för återfall och förbättra långtids­överlevnaden. Sedan 1980-talet fram tills för cirka tio år sedan var tamoxifen (TAM) första­hands­läkemedlet vid behandling av ER-positiv bröstcancer. Aromatas­hämmande läkemedel (AI) har nu sedan flera år också använts i detta syfte, men långtidsdata som bekräftar överlevnads­vinst och som beskriver risken för långtids­biverkningar har varit tillgängliga först de sista åren.

År 2005 utgav SBU en Alert-rapport om aromatas­hämmande läkemedel vid bröstcancer (www.sbu.se/200503). Rapporten konkluderade att aromatas­hämmande läkemedel (letrozol, anastrozol och exemestan) som förstahands­behandling vid avancerad bröst­cancer har visats förlänga tiden till dess att sjukdomen progredierar jämfört med TAM (Evidens­styrka 1) och att adjuvant behandling (tilläggs­behandling) med AI minskar risken för återfall jämfört med TAM, baserat på studier med uppföljning upp till cirka fem år (Evidens­styrka 1). Dock saknades veten­skaplig dokumentation om effekterna på längre sikt beträffande överlevnad och biverkningar. Det fanns begränsad kunskap om kostnads­effektiviteten.

Denna rapport utvärderar effekterna av AI som adjuvant behandling vid olika behandlings­strategier vid tidig bröstcancer hos postmenopausala kvinnor, där tumören avlägsnats kirurgiskt (och där kliniska tecken på fjärr­metastaser inte finns), avseende sjukdomsfri och total överlevnad vid fem års uppföljning eller mer. Därutöver redovisas biverkningar vid behandling med AI i form av död utan återfall, cancer i livmodern, blodproppar samt biverkningar från hjärtats och hjärnans kärl. Dessutom rapporteras hälsorelaterad livskvalitet, kognitiva biverkningar och prediktiva värden av biomarkörer.

Slutsatser

• AI som monoterapi eller sekvensterapi förlänger den sjukdomsfria överlevnaden (Disease Free Survival, DFS) jämfört med TAM. Även förlängd behandling med AI efter fem års behandling med TAM förlänger den sjukdomsfria överlevnaden jämfört med placebo.
• AI som monoterapi ökar även den totala överlevnaden (Overall Survival, OS), dock kan man inte avgöra om det finns kliniskt betydelse­fulla skillnader i total överlevnad vid sekvensterapi eller förlängd behandling.
• Behandling med AI ökar frakturrisken jämfört med TAM, men minskar risken för livmodercancer och blodproppar i venerna jämfört med TAM.
• Inga väsentliga skillnader kan påvisas mellan AI och TAM avseende biverkningar som drabbar blodkärlen i hjärt- och kärlsystemet, hjärnan eller död utan återfall.
• Det finns otillräckligt vetenskapligt underlag för att avgöra om det finns kliniska betydelsefulla skillnader mellan behandling med AI jämfört med TAM när det gäller effekten på kognitiva funktioner (tanke och minnes­funktioner).
• Inga väsentliga skillnader har kunnat påvisas i hälso­relaterad livskvalitet mellan AI och TAM.
• Förekomst av östrogen­receptorer (ER) i tumören har behandlings­prediktivt värde för effekt av hormonell terapi med såväl TAM som AI, men inte för prediktion av effekten av AI jämfört med TAM. Förekomst av progesteron­receptorer (PgR), proliferations­markörer eller överuttryck av HER2 har inte påvisat något behandlings­prediktivt värde vid behandling med AI jämfört med TAM.
• Redan före utgången av patenttiderna hade behandling med AI med stor sannolikhet en kostnad per vunnet kvalitets­justerat levnadsår (QALY) under 430 000 kronor, oavsett om de användes som monoterapi, sekvensterapi eller förlängd terapi. Eftersom priset för AI numera är väsentligt lägre innebär det att kostnaden per QALY för behandling med AI har minskat betydligt och att behandling med AI med stor sannolikhet är kostnads­effektivt.

Etiska aspekter

Bröstcancer är en allvarlig sjukdom som utan behandling är dödlig. Dödligheten i sjukdomen har minskat genom åren på grund av tidig diagnostik och modern systemisk tilläggs­behandling, t ex hormonell terapi. Hormonell behandling med AI är idag ett etablerat behandlingsval vid postmenopausal östrogenkänslig bröstcancer på grund av dess dokumenterade effekt på sjukdomsfri överlevnad.

Biverkningsprofilen är gynnsam hos de flesta patienter vid behandling med AI, men ungefär en tredjedel av patienterna drabbas av symtomgivande biverkningar och negativ inverkan på livskvaliteten som kan medföra svårigheter att fullfölja behandlingen [36]. Den negativa inverkan på patientupplevd livskvalitet är lika stor vid behandling med TAM som vid behandling med AI, men biverkningsprofilen är olika mellan preparaten. Risk för kognitiva biverkningar har diskuterats i samband med endokrin behandling, vilket även gäller behandling med AI men kunskaps­underlaget är bristfälligt, vilket försvårar tolkningen av data och gör det svårt att ge adekvat information till patienten. Den låga följsamheten vid all hormonell behandling understryker att alla patienter som rekommenderas denna behandling bör få adekvat information om de vanligaste biverkningarna och patient­upplevd livskvalitet före start av behandling för att patienten ska kunna göra ett informerat ställnings­tagande till behandlings­förslaget. Det ställer krav på att alla förskrivare är väl informerade om bieffekter vid hormonell terapi och att dessa diskuteras med patienten. Den negativa inverkan på livskvaliteten vid hormonell terapi är vanligast under det första behandlingsåret och försvinner oftast efter utsatt behandling. Det är därför även värdefullt att få möjlighet till en snar uppföljande vårdkontakt som kan ge råd om symtom­lindring av biverkningar och eventuellt göra ett terapibyte.

Sammanfattningsvis finns inte några identifierade stora etiska problem vid adjuvant behandling med AI. Det är en behandling som har stor sannolikhet av kostnads­effektivitet och måttliga biverkningar som dock kan medföra att patienten inte fullföljer avsedd behandling. Uppföljning efter insättande av AI för symtomkontroll av biverkningar bör ske på ett enhetligt sätt för alla patienter för att följsamheten till behandlingen ska bli högre än den rapporteras vara i nuläget. Därmed kan effekten av läkemedlet förväntas bli ännu bättre.

Ekonomiska aspekter

Byte till exemestan efter två till tre års behandling med tamoxifen är med stor sannolikhet kostnads­effektivt jämfört med att fortsätta med tamoxifen vid en betalnings­vilja per QALY på minst 300 000 kronor. När det gäller anastrozol och letrozol är dessa med mycket stor sannolikhet kostnads­effektiva behandlingar, oavsett betalnings­viljan för en QALY.